文武天皇の第一皇子として生まれたが7歳で父は死没、母の宮子も心的障害に陥りその後は長く皇子に会う事はなかった(物心がついた天皇が病気が平癒した宮子と対面したのは天皇が37歳のときのことであった)。このため、文武天皇の母親である
元明天皇(
天智天皇皇女)が中継ぎの天皇として即位した。
和銅7年(
714年)には首皇子の元服が行われて正式に立太子されるも病弱であったことと
皇親勢力と
外戚である
藤原氏との対立もあり、即位は先延ばしにされ文武天皇の妹である
元正天皇が「中継ぎの中継ぎ」として皇位を継ぐことになった。24歳の時に元正天皇より皇位を譲られて即位することになる。
聖武天皇の治世の初期は皇親勢力を代表する
長屋王が政権を担当していた。この当時、藤原氏は自家出身の光明子の立后を願っていた。しかしながら皇后は夫の天皇亡き後に中継ぎの天皇として即位する可能性があるため皇族しか立后されないのが当時の慣習であったことから、長屋王は光明子の立后に反対していた。ところが
天平元年(
729年)に
長屋王の変が起き長屋王は自殺、反対勢力がなくなったため光明子は非皇族として初めて立后された。長屋王の変は長屋王を取り除き光明子を皇后にするために不比等の息子で光明子の兄弟である
藤原四兄弟が仕組んだものといわれている。
天平勝宝元年7月2日(749年8月19日)、娘の阿倍内親王(
孝謙天皇)に譲位(一説には自らを「三宝の奴」と称した天皇が独断で
出家してしまい、それを受けた朝廷が慌てて退位の手続を取ったともいわれる
[公式の退位日は7月2日であるが、その以前の1月14日に行基を師として出家した(『扶桑略記』)とされ、また閏5月20日に作成された東大寺への勅施入願文には「太上天皇沙弥勝満」の署名(『続日本紀』)があり、この時には聖武天皇自身は既に退位・出家していた可能性がある。])。初の男性の
太上天皇となる。